Вітамінодефіцитні стани та неврологічні захворювання

Вітамінодефіцитні стани

та неврологічні захворювання

За матеріалами Міжнародної неврологічної конференції «ХV Нейросимпозіум»

12 15 вересня 2023 р.

У межах заходу, що проходив у змішаному форматі (офлайн і онлайн), відбувся сателітний симпозіум, під час якого учасники обговорювали актуальну проблему - зв'язок неврологічних порушень і вітамінодефіцитних станів.

Сьогодні добре відомо про важливу біологічну роль вітамінів для функціонування організму людини, зокрема через їхню залученість до процесів, що відбуваються на клітинному рівні. Нині описано 13 різних типів вітамінів, класифікованих за біологічною та хімічною активністю, які поділяють на дві великі ­групи: водо- та жиророзчинні вітаміни. Водо­розчинні, як-от вітаміни групи В (В₁, В₂, В₃, В₅, В₆, В₈, В₉, В₁₂) і вітамін С, на від­міну від жиророзчинних, не зберігаються в організмі, тому є потреба в щоденному їх споживанні. Вітамінний статус організму людини залежить від багатьох чинників. ­Різний доступ до адекватного харчування і медич­ної допомоги зумовлює значні відмінності щодо її дефіцитного статусу в країнах із низьким / високим рівнем доходу.

Погляд невролога на взаємозв'язок клінічних ­ознак і дефіциту вітамінів групи В, особ­ливі стани, спричинені вітамінодефіци­тами та практичні ­шляхи діагностичного пошуку представила у своїй доповіді д.мед.н., професорка ­кафедри неврології № 1 Націо­нального університету охорони здоров'я України імені П. Л. Шупика ­(м. Київ) Тетяна Миколаївна ­Слободін.

- Як зазначила пані Слободін, лікар будь-якої спеціальності у своїй практиці стикається з явищем полінейропатії. Для цього стану характерне симетричне ураження пери­феричної нервової системи, що зазвичай спричинює сенсорний, моторний та/або вегетативний дефіцит. Через неоднорідність причин етіологічна діагностика полінейропатії є доволі складним процесом (Ducci, 2022).

Чинниками, що призводять до полі­нейропатії, можуть бути цукровий діабет (ЦД), зловживання алкоголем, ­генетичні захворювання, дефіцит харчування, токсичність ліків, аутоімунні причини, інфекції та зло­якісні новоутворення (Pasnoor, 2013; Felix, 2010).

За даними різних країн світу, найбільшу частку (30 66%) ​серед причин периферичної полінейропатії становить ЦД (England, 2004). Тоді як від 20 до 46% випадків причин полінейропатії лишаються неуточненими (ідіопатичні нейропатії). Серед них значна кількість, ймовірно, пов'язана з дефіцитом вітамінів групи В. Діабетична периферична полінейропатія є найпоширенішим захворюванням периферичних нер­вових волокон, ­однак не всі пацієнти із ЦД та полінейро­патією можуть мати діабетичну полінейро­патію (Freeman et al., 2009).

Так, за різним даними, у 10 50% пацієнтів із діабетом є додаткові причини, що можуть призводити до роз­витку полінейро­патії, наприклад нейротоксична дія медика­ментів, мета­болічний синдром, ниркова недостатність, хронічна демієлінізуюча полінейропатія, зло­вживання алкоголем та дефіцит вітаміну В₁₂. Дефіцит В₁₂ може бути спричинений шлунково-кишковими захворюваннями, ­як-от гастрит, синдром маль­абсорбції, целіакія, хвороба Крона, панкреа­тит, застосуванням препаратів для лікування захворювань ШКТ, що блокують абсорбцію В₁₂ (приймання антагоністів Н2-рецепторів або інгібіторів протонної помпи >12 міс.), нераціональною харчовою дієтою, алкоголізмом, спадковим дефіцитом транскобаламіну, резекцією шлунка (Langan, 2011).

Згідно з настановами Американського това­риства мета­болічної та баріатричної хірургії (ASMBS, 2017) пацієнтам, які перенесли барі­атричне хірургічне втру­чання, рекомендовано приймати перорально 1 мг вітаміну В₁₂ пожиттєво (Parrott et al., 2017).

Особливої уваги потребують пацієнти, які отримують метформін за терапії ЦД. Гіпо­вітаміноз B₁₂ нині вважається поширеною побічною реакцією у пацієнтів, які приймають метформін, особливо у тих, хто лікується ­вищими його дозами або така тера­пія триває >4 місяці.

Вважається, що меха­нізм цього явища є мультифакторним: зміна ­моторики кишків­ника, ­підвищення ­інтестинальної концентрації глюкози (що призводить до надмірного бактеріального росту та мальабсорбції), а ­також інгі­бування всмоктування комплексу вітаміну В₁₂ та внутрішнього фактора ­Касла (спричиняють дефіцит цього вітаміну) (Bau­man et al., 2000).

Американська діабетична асоціація (ADA, 2022) наголошує, що через зв'язок біохімічного дефіциту вітаміну В₁₂ із тривалим застосуванням метформіну слід регулярно виконувати моніторинг у цій когорті пацієнтів. Нині немає ідеального тесту для визначення вітамінодефіциту, тому клінічний стан пацієнта та його анамнез мають найважли­віше значення під час встановлення діагнозу.

У разі ізольованих неврологічних симптомів, причину яких неможливо встановити, слід розглядати діагноз дефіциту вітамінів групи В, оскільки неврологічні порушення можуть прогресувати і стати ­незворотними. Пацієнти з такими станами отримають ­користь лікування, навіть якщо ­неможливо встановити чіткий діагноз дефіциту або вияв­лено лише субоптимальний рівень віта­мінів («граничний дефіцит») (Pfeiffer, 2009; David Smith, 2012). Це також підтвер­джують дані дослі­дження M. Hakim et al. (2018), у якому пацієнти з периферичною полінейро­патією різної етіології отримували вітаміни групи В (зокрема, В₁, В₆ і В₁₂) у високих дозах протягом 90 днів без попереднього визначення їхніх рівнів. Завдяки лікуванню пацієнти відчули прогресуюче полегшення стану, зменшення таких симптомів, як біль, печіння, парестезії та оніміння.

Різноманітність нейропсихіатричних змін спостерігають також і через дефіцит фолієвої кислоти. Крім ознак полінейропатії, у ­таких пацієнтів можуть виникати депресивні розлади, дратівливість, безсоння, когнітивне уповільнення, забудькуватість, деменція, психотичні розлади, екстрапірамідні порушення (Langan, 2011).

Доцільно пере­віряти рівень дефіциту віта­міну В₁₂ у пацієнтів із недостатністю фолієвої кислоти, оскільки це може мати очевидну позитивну реакцію на при­ймання добавок фолієвої кислоти з нормалізацією гематологічних показників. Однак застосу­вання фолієвої кислоти не може чинити впливу на неврологічні порушення, спричинені дефіцитом вітаміну В₁₂, що, ­своєю чергою, зумовлюватиме їх незворотне прогресування в разі корекції виключно нестачі фолієвої кислоти без додаткового призначення вітаміну В₁₂.

Дефіцит вітаміну В₁₂ зазвичай розвива­ється протягом багатьох років, оскільки загальних запасів в організмі в багатьох випадках достатньо для забезпечення адекватного рівня вітаміну впродовж 5 10 років. У разі легкого та помірного дефіциту В₁₂ розвивається макроцитарна та мегалобластна анемія, що може супрово­джуватись слабкістю, задишкою, відчуттям прискореного серце­биття. Проте, якщо В₁₂-дефіцитна анемія є зворотним явищем, ­симптоми полінейропатії, яка виникає внаслідок тяжкого дефіциту цього вітаміну, навпаки, можуть призводити до незворотних процесів в організмі людини.

Початкова двобічна пери­ферична нейропатія може прогресувати до дегенерації аксонів, і якщо не призначати лікування вітаміно­дефіциту - ​спричиняти загибель нейронів. На початку захворювання може виникнути порушення пропріоцепції, вібра­ційного відчуття та арефлексії. Такі пацієнти скаржаться на незграбність, ­погану координацію і труднощі під час ходи. Без належ­ного ­лікування у них розвиваються слабкість і скутість (на кшталт спастичної атаксії).

У разі виконання нейро­візуалізації методом магнітно-­резонансної томографії (МРТ) у пацієнта з дефіцитом В₁₂ можна ­виявити класичні зміни підгострої комбінованої ­дегенерації дорсального (заднього) і бічного стовпів спинного мозку внаслідок демієлінізації, описані як «перевернута V-­подібна кар­тина» в шийному і грудному відділах спинного ­мозку (Stabler, 2013).

Призначення пацієнтам із діагностованою периферичною нейро­патією комплексу вітамінів В₁, В₆ і В₁₂ ­сприяє редукції симптомів протягом ­усього курсу лікування. За даними дослі­дження NENOIN, у пацієнтів, які отримували лікування препаратом комбінації вітамінів В₁, В₆ і В₁₂, вдалося усунути щонайменше один легкий симптом периферичної нейропатії будь-якого ґенезу або один «помірний» симптом класифікувати як змінений за тяжкістю на «легкий» (Hakim et al., 2018).

Сьогодні зареєстрований в Україні препарат ­Нейробіон, що містить 100 мг віта­міну В₁, 100 мг віта­міну В₆ і 1 мг вітаміну В₁₂, для ефективного лікування станів, що пов'язані з дефіцитом вітамінів групи В, забезпечуючи добову потребу у вітамінах групи В і сприяючи усуненню їх дефіциту.

Проте не лише полінейропатія може бути ознакою вітамінодефіциту. Як відомо, наслідком дефіциту вітаміну B₁ є енцефалопатія Верніке і амнестичний синдром Корсакова.

Енцефалопатія Верніке часто ­асоціюється з алкоголізмом, проте також може бути ­спричинена внаслідок тяжкого токсикозу у вагітних, баріатричних оперативних втручань, онкологічних захворювань та хіміо­терапії, гемодіалізу, синдрому набутого імунодефіциту (СНІД), спадкової схильності. ­Діагностика енцефалопатії Верніке має охоп­лювати щонайменше два з таких чотирьох критеріїв Кейна: дієтичний дефіцит, окуломоторні порушення, мозочкові симптоми, зміна психічного стану або легке порушення ­пам'яті (Galvin et al., 2010).

У разі встановлення зазначених порушень необхідно виконати лабораторну діагнос­тику, що передбачає вимірювання актив­ності тіамінтранскетолази еритроцитів до і після додавання тіамінпіро­фосфату. Рівень сироваткового тіаміну ­можна визначити за допомогою високо­ефективної рідинної хроматографії. Втім, якщо встановлено діагноз енцефалопатії Верніке, негайне призначення тіаміну має пріоритет над лабораторною діагностикою.

Організм людини не синтезує самостійно вітаміни групи В, тому вони ­мають ­надходити у достатній кількості з раціо­ном. ­Вітаміни В₁ та В₆ містяться у рослинних ­продуктах, як-от цільнозерновий хліб, дикий рис, ­зелені овочі, бобові, картопля, горіхи, а ­також у продуктах тваринного похо­дження. Тоді як вітамін B₁₂ людина може отримати лише з продуктами тваринного похо­дження: ­м'ясом, печінкою, рибою, яйцями, молочними продуктами.

Ефект поліпшення харчового ­статусу менш виразний порівняно з медика­ментозним лікуванням, проте він може сприяти первинній профілактиці ­віта­мінодефіциту. Пацієнти віком >50 років ­можуть не мати ­змоги адекватно засвоювати вітамін В₁₂ з їжею, тому рекомендована дієтична ­норма вітаміну В₁₂ становить 2,4 мкг на добу для ­дорослих чоловіків і невагітних жінок, і 2,6 мкг на добу - ​для вагітних ­жінок.

У разі підтвер­дженого дефіциту вітаміну В₁₂ лікування можна призначити у вигляді внутрішньо­м'язових ін'єкцій кобаламіну або пероральної терапії. У пацієнтів із необоротною причиною нестачі цього вітаміну слід продовжувати лікування необмежений час, тоді як в осіб з оборотною причиною терапія триває до усунення дефіциту і зникнення симптомів. Передбачене покращення невро­логічних симптомів можна спостерігати від шести тижнів до трьох міся­ців. Британське товариство гематології (BSH) не реко­мендує повторно перевіряти ­рівень вітаміну В₁₂ ­після початку лікування (Devalia et al., 2014).

Продовжила тему ­ві­тамінодефіциту у своєму виступі клінічна фармако­­логиня, к.мед.н., доцентка ­кафедри клінічної фармако­логії Вінни­цького національного медич­ного універ­ситету ­імені М. І. Пирогова Олександра Олексіївна Клекот.

- Як зазначила пані Клекот, ­вітаміни ­групи В є водорозчинними, тому вони не можуть депонуватись в організмі ­людини і потребують щоденного надхо­дження. За результатами популяційного дослі­дження NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), кожен 10-й мешканець США має дефіцит вітаміну В₆ - ​його пошире­ність була вищою навіть за дефіцит заліза, вітамінів D та В₁₂.

Вітаміни групи В не лише залучені до важ­ливих фізіологічних функцій в організмі людини, а й чинять нейроспецифічні ефекти. Особливо суттєвий вплив на роботу нервової системи мають вітаміни B₁ (тіамін), B₆ (піридоксин) і B₁₂ (кобаламін) (Zempleni, 2013; Sechi, 2016).

Тіамін є коферментом циклу Кребса, тому він діє на регуляцію синтезу аденозинтрифосфату (АТФ) у нейронах; забезпечує енергетичний компонент, необхідний для синтезу нуклеїнових кислот, нейромедіаторів і мієлінової оболонки; регулює мета­болізм ацетилхоліну (Martin, 2001, 2003; Nolan, 1991).

Піридоксин є коферментом понад 140 ензимів біосинтезу амінокислот, нейро­медіаторів, дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) / рибонуклеїнової кислоти (РНК); він бере участь у регуляції імунної відповіді та процесів запалення в нейронах; зв'язує вільні радикали (Spinneker, 2006; MacKenzie, 2006; Ohtahara, 2011).

Кобаламін чинить вплив на метаболізм жирних кислот, стимулює нейрорегенерацію та ремієлінізацію, підтримує процеси метилювання ДНК / РНК (Kumar, 2014; Stabler, 2013). Взаємодія ­піридоксину і ­коба­ламіну в циклі метіоніну, а також їхня участь у циклі лимонної кислоти (­разом з ­іншими вітамінами групи В, ­зокрема тіаміном) свідчать, що ці три елементи пов'язані з біохімічного погляду (Kennedy, 2016; Mikkelsen, 2016).

На думку C. A. Calderуn-Ospina and M. O. Nava-Mesa (2020), синергетична функція нейротропних вітамінів групи В може бути обґрунтована впливом вітамінів на цикл фолієвої кислоти та функціями кожного вітаміну окремо: вітаміну B₁ - ​як нейро­протектора, що поліпшує функціонування нейронів; вітаміну B₆ як антиоксиданта, що також сприяє підвищенню провідності у нейронах; вітаміну B₁₂ як компонента регенерації нервових клітин.

Результати дослі­дження на тваринних моделях переконливо продемонстрували, що жоден із вітамінів групи B окремо (B₁, B₆ і B₁₂) не був настільки ефективним для полегшення нейропатичного болю та відновлення нервової функції, як комбінація цих трьох вітамінів (Jolivalt, 2009).

За даними метааналізу 46 ­обсерваційних та семи інтервенційних дослі­джень, полінейро­патії асоціюються з низькими рівнями в плазмі B₁₂ та підвищеним рівнем метил­гомоцистеїну, який, імовірно, має нейро­токсичний ефект (рисунок).

Рис. Роль гіпергомоцистеїнемії в розвитку неврологічних хвороб

Адаптовано за Corado M. et al., 2021.

Підвищення вмісту ­метилгомоцистеїну призводить до окиснювального стресу та нейродегенерації, що формує патоло­гічне коло внаслідок нейрогенного запалення, мітохондріальної дисфункції, підвищення глутаматної ексайтотоксичності і, своєю чергою, посилюють оксидативний стрес (Marashy et al., 2017).

Це може бути чинником ризику деменції, зниження когнітивних функцій, роз­витку хвороби Альцгей­мера та енцефалопатії ­Верніке (Kennedy, 2016; Mikkelsen, 2016; Smith, 2018).

Часто вітамінні добавки призначають як тактику підтримки для профілактики захворювання, натомість, слід розглядати призначення вітамінів групи В як терапію, що здатна змінити прогноз захворювання.

У межах дослі­дження NENOIN було представлено, що приймання ­комбінації вітамінів В₁, В₆ і В₁₂ у складі препарату ­Нейробіон сприяло редукції симптомів периферичної нейропатії різної етіології на 62,9% після закінчення лікування. При цьому суттєве зменшення ознак нейро­патії пацієнти відчули вже після 14 днів застосування цього препарату, із подальшим покра­щенням клінічного стану.

Нейробіон доступний у двох лікарських формах - ​ампулах для парентерального застосування і таблетках. Незалежно від форми препарат рекомендовано ­приймати раз на добу. Доза тіаміну дисульфіду (гідрохлориду) в обох випадках становить 100 мг, піридоксину гідрохлориду - ​в ін'єкційній формі вдвічі нижча, ніж у таблетованій (100 проти 200 мг), а ціанокобаламіну - ​в ін'єкційній перевищує таку в таблетованій формі у >4 рази (1 мг проти 240 мкг). Така різниця насамперед зумовлена різною біодоступністю активних компонентів через різні шляхи введення.

Комбіноване застосування вітамінів B₁, B₆ і B₁₂ не позначається на фармако­кінетиці окремих вітамінів. Раніше вважа­лося, що їх не можна поєднувати, проте ­сучасне фармакологічне рішення перед­бачає комбінацію однієї ліпофільної та двох гідрофільних молекул у ­слабко лужному розчині-носії, що забезпечує максимальну біодоступність кожного компонента препарату та перешко­джає утворенню нерозчинних комплексів.

Такий підхід дає можливість лікарю призначати індивідуалізовану ­ступеневу терапію, що сприятиме поліпшенню ­комплаєнсу, а отже, і результатам лікування.

Підготувала Ольга Загор Джерело: https://health-ua.com